Zaoberáte sa výskumom personalizovanej liečby diabetu. Čo si má pod tým laik predstaviť?
V posledných 25 rokoch, odkedy sa podarilo dešifrovať ľudský genóm, sa veľmi rozbehol výskum, ktorý sledoval, ktoré génové varianty sú asociované (súvisiace, pozn. red.) s konkrétnymi ochoreniami. My sa venujeme oblasti farmakogenetiky, ktorá sleduje, ktoré génové varianty ovplyvňujú účinnosť liekov. A keďže som diabetológ, tak liekov používaných na liečbu diabetu, teda antidiabetík. V prvom rade si musíme uvedomiť, že liečba bola vždy do istej miery personalizovaná.
Ako konkrétne?
Personalizácia sa vykonávala aj na základe istých fyzických charakteristík človeka, napríklad obezity. Diabetici 2. typu, ktorí boli chudší, dostávali deriváty sulfonylurey, silnejší jedinci zase metformín. Takáto personalizácia sa nazýva fenotypická. No a my v rámci nášho vedeckého výskumu už berieme do úvahy aj genotypickú personalizáciu, teda varianty génov, ktoré by mohli ovplyvniť účinok antidiabetík.
Ako vám pomôže, keď budete poznať konkrétne genetické „pozadie“ daného pacienta? Ako mu namiešate tie správne lieky?
V súčasnosti sa genetická personalizácia využíva v liečbe monogénových foriem diabetu, pri ktorých ide o mutáciu jedného génu a nastupujú už od narodenia ako permanentný novorodenecký diabetes, alebo v druhej až tretej dekáde života. Títo pacienti boli v minulosti liečení inzulínom, ale na základe farmakogenetických štúdií sa ukázalo, že liečba tabletkami derivátov sulfonylurey je u nich efektívnejšia a navyše nenesie psychickú záťaž každodenného podávania injekcií. Genetika však postúpila v posledných tridsiatich rokoch tak výrazne, že je možné gén zmeniť aj in vivo, teda priamo u pacienta. To sa však zatiaľ týka len bodových mutácií, nie mozaiky 50 či 100 génových variantov, ktoré sú podkladom diabetov typu 1 a 2. Kým mutácie sú zmeny nukleotidov na jednom mieste génu s veľkým účinkom, ktoré zvyčajne vedú k rozvoju ochorenia už v mladom veku (monogénové ochorenia), génové varianty (polymorfizmy) sú zmeny nukleotidov s malým účinkom a zvyčajne je potrebná prítomnosť viacerých takýchto variantov na rozvoj choroby v strednom alebo vo vyššom veku (polygénové ochorenia).
Dá sa teda povedať, že keď má človek nejakú skupinu génov, tak tie vlastne predurčujú, že asi bude mať konkrétne ochorenie?
Áno. Ale tým, že vieme zmapovať celý genóm, vieme sledovať len varianty, ktoré majú relatívne malý efekt na dané ochorenie. Človek musí mať prítomných viac takýchto variantov, aby sa u neho vyvinulo ochorenie. Preto niektorí výskumníci navrhujú využívať tzv. genetické skóre založené na prítomnosti rizikových variantov.
Medicína vrátane genetiky sa extrémne rýchlo vyvíja. Dá sa povedať, či cukrovka ostáva stále rovnaká alebo sa tiež rokmi nejako mení?
Mení sa len v tom zmysle, že výrazne pribúda cukrovky 2. typu u mladých ľudí, ktorí sú obézni už v puberte alebo ešte pred ňou. A nielen v Európe, ale celosvetovo. Hovoríme tomu kokakolonizácia, čím sa myslí nadmerná konzumácia kolových nápojov, zemiakových lupienkov a všeobecne nezdravých, vysoko spracovaných a na kalórie bohatých potravín. No a kým na Slovensku je priemerný vek človeka, ktorý dostáva cukrovku druhého typu, 55 rokov, v USA je to oveľa skôr. A tak sa všetky komplikácie, ktoré toto ochorenie prináša, prejavujú s výrazným časovým predstihom. Vezmite si len fakt, že mladí ľudia majú väčšiu schopnosť delenia buniek, čo napomáha napríklad pri rozvoji aterosklerózy.
Ako je to s genetickými predpokladmi? Keď raz mám určitú negatívnu rodinnú anamnézu, je vôbec šanca, že cukrovku nedostanem?
Samozrejme. Ale aj u ľudí s pozitívnou rodinnou anamnézou vieme zdravou stravou a aktívnym spôsobom života ochorenie výrazne oddialiť alebo zabrániť jeho rozvoju. A je rozdiel, či dostanete cukrovku v 55 rokoch alebo v 75 rokoch. Neskôr to už nemá také časté a výrazné komplikácie. A zase, na druhej strane, niekto môže mať nízke genetické predpoklady na rozvoj cukrovky, ale výrazná obezita spôsobí, že cukrovka prepukne.
Keďže totiž prepukne zvyčajne po 50-ke, čas pôsobenia faktorov životného štýlu, ako sú nezdravá strava a nedostatok pohybu, je dlhší. Tiež závisí, či cukrovku zdedíme po oboch rodičoch alebo len po jednom. Genetické skóre sa však môže blížiť až k 40 % pravdepodobnosti náchylnosti na ochorenie. Do určitej miery sa však dá predchádzať ochoreniu správnou životosprávou.
Čiže neplatí, ak si niekto povie, že načo žiť zdravo, ak mám po oboch rodičoch predpoklad zdediť cukrovku?
Nie, určite sa to dá do istej miery ovplyvniť. Fatalizmus je zbytočný a často je to len výhovorka, prečo nedodržiavať zdravý spôsob života.
Vy ste sa v rámci svojho výskumu zaoberali práve aj vzťahom medzi diabetom a vznikom aterosklerózy, ktorá je naozaj s týmto ochorením spätá. Na čo ste prišli?
Zistili sme, že niektoré varianty génov ovplyvňujú rozvoj aterosklerózy u diabetikov. Takisto sme zistili, že niektoré nové rizikové faktory, ako napríklad osteoprotegerín, čo je bielkovina, ktorá sa tvorí aj v kostiach, sú rizikové pre rozvoj aterosklerózy. A posledný taký významný poznatok v tejto oblasti bol, že diabetici, ktorí majú veľmi nízku hladinu vitamínu D, majú aj zvýšenú úmrtnosť. A diabetici typu 2 majú zníženú hladinu vitamínu D častejšie, lebo sú väčšinou obézni, a vitamín D sa vo zvýšenej miere ukladá v tukovom tkanive.
Je teda dostatok vitamínu D extrémne dôležitý? Naposledy sa skloňoval najmä v súvislosti s covidom.
Pravdou je, že celá naša populácia má relatívne nízku hladinu vitamínu D, lebo jeho aktívna forma vzniká v koži pod vplyvom ultrafialového žiarenia B (UVB), ktoré je v našich zemepisných šírkach vlastne len v období od apríla do októbra. Zároveň sa mnoho ľudí chráni opaľovacími krémami proti výskytu rakoviny kože, najmä melanómov. Lenže na to, aby vznikol funkčný vitamín D, potrebujeme nevyhnutne UVB žiarenie, ktorému nie sme dostatočne vystavení. Mali by sme rozhodne konzumovať viac rýb a dopĺňať ho aj vo forme tabliet alebo kvapiek. Mnohí lekári ho už predpisujú pacientom na celoročné užívanie, teda nielen v zimných mesiacoch.
Čo je na tom vitamíne D také zaujímavé?
Zasahuje do mnohých oblastí metabolizmu. V minulosti to ovplyvňovalo hlavne deti – v podobe krivice. Teraz je to dôležité najmä u dospelých ľudí v oblasti imunity, či už išlo o vírusové ochorenia typu covid-19, alebo aj o tzv. protinádorovú imunitu. Obzvlášť je dôležitý u diabetikov, ktorí majú vysoké riziko úmrtia súvisiace s kardiovaskulárnymi komplikáciami.
Ako ste priamo skúmali spomínaný vplyv nedostatku vitamínu D na pacientov s diabetom?
Vyšetrovali sme u pacientov primárne prvotné prejavy aterosklerózy, genetické markery, proteínové markery a samotný vitamín D. Po piatich rokoch sme ich plánovali opakovane vyšetriť a zistiť, ktoré faktory predpovedajú progresiu aterosklerózy. Lenže prišiel covid, tak sme si to museli zjednodušiť a dohľadávať výsledky v rôznych databázach, napríklad v databáze zomretých a databáze hospitalizovaných. Naozaj sme zistili, že diabetici, ktorí mali najnižšiu úroveň hladiny vitamínu D, mali aj vyššiu úmrtnosť. Naozaj mali veľmi nízke hladiny.
Čo si pod tým môžeme predstaviť?
Keď za normálnu hladinu vitamínu D považujeme hodnotu nad 30 ng/ml, tak diabetici, ktorí umreli, mali priemerné hodnoty pod 10 ng/ml.
Nastal v posledných rokoch viditeľný pokrok v oblasti liečby cukrovky?
Určite áno. A čo sa naozaj zlepšilo, je to, že sme my lekári dostali do rúk dve skupiny liekov, ktoré výrazne znižujú úmrtnosť u pacientov s cukrovkou. Prvá skupina týchto liekov sa nazýva inhibítory sodíkovo-glukózového transportéra 2 (SGL2), alebo zjednodušene gliflozíny. Účinkujú hlavne cez zlepšenie výskytu a závažnosti srdcového zlyhávania, čím zlepšujú dĺžku a kvalitu života. A potom je tu aj druhá skupina liekov, o ktorej sa v súčasnosti celosvetovo diskutuje pre ich efekt na zníženie telesnej hmotnosti.
Sú to agonisty receptorov pre glukagónu podobný peptid-1 (GLP-1). Ešte predtým, ako sa začali používať v liečbe obezity, bolo zistené, že u diabetikov významne znižujú výskyt kardiovaskulárnych komplikácií a ich úmrtnosť. Bohužiaľ, fakt, že sa pri užívaní z týchto liekov chudne, vyvolal takpovediac celosvetové šialenstvo. Vo viacerých krajinách vrátane Slovenska možno tieto lieky kúpiť v lekárni na základe lekárskeho predpisu. To viedlo k zníženiu ich dostupnosti pre diabetikov, čo spôsobuje veľký problém napríklad v USA, ale v menšej miere už aj u nás. Kupujú si ich pacienti s miernou obezitou, často aj neobézni s estetickým cieľom, čo potom redukuje dostupnosť týchto liekov pre diabetikov.
Dokáže vás ešte po toľkých rokoch výskumu cukrovka nejako prekvapiť?
Nedá sa povedať, že by som sa stretával po tých rokoch s nejakými novými nečakanými priebehmi tohto ochorenia. Aj v minulosti boli pacienti, ktorí napríklad na istý typ liekov nereagovali. Priebeh cukrovky na jednej strane neprekvapuje, na druhej strane však počet pacientov postihnutých cukrovkou typu 2 pribúda. Štúdie naznačujú, že u nás má diabetes približne 8 % populácie a ďalších 8 % má prediabetes. Je to naozaj veľa a aj spoločenské náklady sú obrovské.
A náklady na liečbu?
Nemôžeme tu rátať len náklady na lieky, ktoré tiež nie sú nízke. Najmä novšie lieky nie sú lacné. Lenže rátať musíme aj náklady súvisiace s tým, že keď cukrovkárovi zlyhávajú obličky, nasleduje dialýza. Pri postihnutí srdcových, mozgových a končatinových tepien je často potrebný bypass alebo angioplastika (chirurgický zákrok, pri ktorom je pacientovi do cievy zavedený katéter s cieľom zlepšiť prietok krvi, rozšíriť ju, pozn. red.). Pri postihnutí sietnice sú potrebné laserové intervencie alebo podávanie monoklonálnych protilátok priamo do oka. Je to nielen veľká zdravotnícka záťaž, ale aj celospoločenská.
Môžu žiť pacienti plnohodnotný život, ak majú šťastie a majú dobre kontrolovanú cukrovku?
Diabetici typu 1 musia mať šťastie v tom, že z hľadiska komplikácií majú genotyp, ktorý ich síce predisponuje na ochorenie, no nemajú predispozíciu na rozvoj cievnych komplikácií. Ak sú popri tom aj dobre kontrolovaní z hľadiska glykémie, môžu prežiť aj dlhý a plnohodnotný život, hoci majú cukrovku od detstva. Pri diabete typu 2 platí, že v priemere skracuje dĺžku života približne o 10 rokov. Lenže zase, priemernú hodnotu nemožno spätne premietnuť na konkrétneho jedinca, a tak sú ľudia, ktorí žijú dlhšie, ako je priemer, a tí, ktorí žijú kratšie.
Priblížte trošku váš výskum. Čo vlastne presne robíte?
Do farmakogenetických štúdií zaraďujeme pacientov buď spätne, alebo priebežne. Keď sme to robili spätne, skúmali sme, akú mali pacienti, ktorí dostali metformín, hladinu glykovaného hemoglobínu pred podaním lieku a po podaní lieku o 6 mesiacov. Ak robíme štúdiu priebežne, robíme ju len u pacientov na liekoch bežne používaných v liečbe cukrovky. Zaraďujeme iba pacientov, ktorí by boli na danú liečbu indikovaní.
Pacienti vedia, že sa „na nich“ robí výskum? Ako reagujú?
Pacienta oslovíme, či chce byť súčasťou genetickej štúdie. Keď nechce, nie je do nej zaradený, a danú liečbu aj tak dostane. A keď súhlasí, podpíše informovaný súhlas (pretože berieme jeho genetický materiál), že to bude dôverné a využité čisto anonymne, len na výstupy ohľadne tohto konkrétneho výskumu. No a my potom len na základe prítomnosti konkrétnych génových variantov vyhodnocujeme výsledné parametre. V našej štúdii sme si vytypovali asi 20 génových variantov, ktoré súvisia jednak s cukrovkou a jednak s metabolizmom daného lieku. V súčasnosti sme začali štúdiu s agonistami receptorov pre GLP-1. Budeme sledovať, či tieto lieky dokážu ovplyvniť vyšší pokles cukru, vyšší pokles hmotnosti a lipidov. V zásade bude v budúcnosti možné, že vznikne odporúčanie pre pacientov, že tí, ktorí majú takýto konkrétny genotyp, sú vhodní na liečbu presne týmto liekom. Ale ešte tam nie sme.
Andrea Bercik
(Celý rozhovor bol uverejnený v časopise Téma)