14.06.2021, 10:15

Ultrarýchly inzulín. Vvýznamný krok v terapii cukrovky

Základným cieľom modernej liečby inzulínom je čo najviac napodobiť priebeh fyziologickej sekrécie inzulínu a čo najoptimálnejšie regulovať glykémiu nalačno a po jedle.

Ultrarýchly inzulín. Vvýznamný krok v terapii cukrovky
Zdroj: Pixabay

Prínos dobrej kompenzácie je nespochybniteľný, optimálna metabolická kontrola u väčšiny diabetikov však stále ostáva veľkou výzvou. Nový inzulín môže prispieť k jej riešeniu.

Významný krok v terapii

Rýchlo pôsobiace inzulínové analógy boli uvedené na trh koncom deväťdesiatych rokov a predstavovali veľmi významný krok v terapii cukrovky. Miernym pozmenením molekuly ľudského inzulínu sa po injekcii analógu hexaméry inzulínu rýchlejšie disociujú na menšie monoméry, a tak sa ľahšie absorbujú do obehu.

Farmakokinetické profily inzulínových analógov sa stali bližšími profilom endogénnych inzulínov ako humánne inzulíny.

Všetky postupne prichádzajúce inzulínové analógy – lispro, aspart a glulizín, v porovnaní s humánnymi inzulínmi dosahujú skorší nástup účinku, významnejší vrchol a kratšie trvanie účinku. Rýchlo pôsobiace inzulínové analógy znížili hladiny postprandiálnej glykémie, glykemické výkyvy, riziko hypoglykémií, riziko postprandiálnych hypoglykémií, zlepšili metabolickú kompenzáciu a pre diabetikov kvalitu života skrátením času medzi podávaním injekcií a jedlom.

Výhody rýchlopôsobiacich inzulínov

Rýchlo pôsobiace analógy inzulínov majú oproti bežným humánnym inzulínom jednoznačné výhody. Aj keď sú tieto zlepšenia reálne, metabolická kontrola u väčšiny diabetikov nie je stále optimálna. Jedným z dôvodov je rozdiel medzi fyziologickým profilom endogénneho inzulínu v porovnaní s rýchlosťou subkutánnej absorpcie po podaní inzulínu. U zdravých ľudí sa bazálny inzulín uvoľňuje stabilne v pravidelných intervaloch.

Sekrécia počas dňa je rovnako pulzujúca, promptne sa mení ako reakcia na extracelulárnu koncentráciu glukózy, ovplyvnenú prijatým jedlom, hladinou inkretínov, aminokyselín a tukov. Od inzulínovej liečby sa očakáva napodobenie tejto fyziologickej reakcie ß-buniek a potreba naplniť dopyt po inzulíne maximálnou koncentráciou už 30 minút po začiatku jedla. V ideálnom prípade by sa mal inzulín po jedle absorbovať po injekcii tak rýchlo, aby sa zabránilo zvýšeniu hladiny glykémie pri konzumácii potravy.

Rýchle zvýšenie hladín cirkulujúceho inzulínu je možné dosiahnuť rôznymi opatreniami: modifikáciou primárnej štruktúry molekuly inzulínu, pridaním pomocných látok, ktoré ovplyvňujú monoméry inzulínu po podaní, pridaním enzýmov, ktoré zlepšujú voľné šírenie molekúl inzulínu v subkutánnom tkanive. Zvýšenie rýchlosti absorpcie inzulínu možno dosiahnuť aj zvýšením lokálneho prietoku krvi v blízkosti depotu inzulínu po subkutánnom podaní, intradermálnym podaním alebo využitím inej aplikačnej cesty. Rôzne postupy sú v rôznej fáze vývoja. Optimalizácia pôsobenia inzulínu viedla k objavu ultrarýchlo pôsobiacich analógov.


Zlepšenie kontroly glykémií


Modifikácie inzulínu aspart a inzulínu lispro priniesli druhú generáciu inzulínových analógov. Rýchlejší aspart (Faster Insulin Aspart – FIAsp) je inzulín aspart s niacínamidom a L-arginínom.

Niacínamid podporuje ešte rýchlejšiu disociáciu hexamérov inzulínu na monoméra a L-arginín pridáva na stabilite. Ultrarýchle lispro (Ultra Rapid Lispro – URLi) je inzulín lispro s treprostinilom a citrátom. Treprostinil zvyšuje lokálnu vazodilatáciu a citrát zvyšuje vaskulárnu permeabilitu.

Ultrarýchle lispro má potenciál lepšie napodobňovať fyziologickú prandiálnu sekréciu inzulínu s ešte skorším nástupom účinku oproti svojim predchodcom, zlepšenie kontroly postprandiálnych glykémií, kratším trvaním účinku a zníženým rizikom hypoglykémie ako pôvodné analógy. Ultrarýchlo pôsobiaci inzulín je navrhnutý tak, aby znižoval skoky cukru v krvi, ktoré sa zvyčajne vyskytujú po jedle.

Farmakokinetické a glukodynamické vlastnosti ultrarýchleho lisra (URLi) v klinickom skúšaní u zdravých dobrovoľníkov preukázali rýchlejšiu absorpciu inzulínu v porovnaní s ostatnými testovanými inzulínmi. Polovica maximálnej koncentrácie liečiva sa dosiahla 13 minút po podaní URLi, čo bolo o 6 minút rýchlejšie ako Fiasp, 13 minút rýchlejšie ako lispro a 14 minút rýchlejšie ako aspart (všetky P <0,0001). Skorá expozícia inzulínu bola významne vyššia a neskorá expozícia inzulínu sa po URLi znížila v porovnaní s ostatnými inzulínmi. URLi dosiahol najväčšie zníženie postprandiálnej glukózy 2 hodiny po jedle.

Stabilné hladiny glykémie

Nároky na inzulínovú liečbu sa stupňujú priamoúmerne so zvyšujúcimi sa nárokmi na čo najlepšiu glykemickú kompenzáciu. Nový parameter Time In Range (TIR) predstavuje čas počas dňa, keď má diabetik optimálne glykémie. Možnosť hodnotenia TIR bude stúpať s rozširovaním dostupnosti kontinuálneho monitorovania glykémií.

Glykovaný hemoglobín zobrazuje priemerný stav metabolickej kompenzácie za dva až tri mesiace, na dosiahnutie optimálnej kompenzácie je však aj dôležité, aby glykémie počas dňa kolísali v optimálnom rozpätí čo najdlhšie s minimom výkyvov oboma smermi.

V klinickom skúšaní PRONTO-T1D v podštúdii s kontinuálnym monitoringom bol parameter TIR významne lepší u diabetikov liečených ultrarýchlym lisprom. Počas celého dňa bol čas, keď glykémie boli v odporúčanom rozpätí, o 32 minút dlhší u pacientov liečených ultrarýchlym lisprom ako klasickým analógom lispro.

V čase od šiestej hodiny rannej do polnoci dosiahli tento benefit až o 44 minút dlhšie. Navyše čas, keď boli pacienti v hypoglykémii (< 2,8 mmol/l) alebo hyperglykémii (> 10mmol/l) bol kratší. Ultrarýchla forma inzulínu lispro (Lyumjev) oproti klasickému inzulínu lispro (Humalog) má rýchlejší nástup účinku, kratší čas jeho trvania a lepšie kopíruje fyziologické pôsobenie endogénneho inzulínu.

Oba inzulíny porovnateľne ovplyvňujú glykovaný hemoglobín. Rozdielne je však ovplyvnenie postprandiálnej glykémie – Lyumjev oproti Humalogu významne znižuje postprandiálnu glykémiu a tento efekt pretrváva viac ako 4 hodiny.

Výsledky štúdií a reálna možnosť liečiť novou generáciou inzulínových analógov dávajú nádej, že optimálne pokrytie potreby prandiálneho inzulínu už nemusí byť iba ťažko dosiahnuteľným cieľom.

MUDr. Adriana Ilavská, PhD., MBA, MPH